探讨肝癌肝切除术合理选择研究的新进展。
在PubMed、万方数据库以"肝癌"、"肝切除术"等为关键词，检索2009年1月—2015年1月有关肝癌肝切除术治疗的相关文献，结合国内外研究的最新进展，对肝切除术的合理选择进行分析总结。
肝切除术目前是肝癌治疗的最有效方法之一，术前需对肝脏的残余功能进行详细评估。但临床上对于肝切除术的合理选择仍存在争议，其中包括肝硬化肝癌、单发巨大肝癌、多发性肝癌及肝癌合并癌栓的手术选择等，这些争议的存在往往会对患者的疗效产生显著影响。
完善而全面的术前评估、个体化地选择合理术式及以肝段为基础的肝切除对于提高患者生存率至关重要。
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肝切除术目前仍是肝癌最为有效的治疗方法之一，在临床上广为应用。行肝切除术的肝癌患者5年生存率可达50%～70%[1]，2014年有研究报道的肝癌可高达80% [2]。肝切除的确切疗效不仅与近年来肝脏外科手术技术的创新有关，更为重要的是还与肝癌一些治疗理念的进步相关，这些观念的更新使得肝癌肝切除的选择更为合理和有效。但是即便如此，目前临床上肝癌患者肝切除术的选择仍存在争议，这些争议往往会对患者的疗效产生显著影响。本文对临床肝切除术的合理选择进行综述。
术前的手术风险评估对肝切除术的安全实施至关重要，需结合患者全身情况，对肝脏的残余功能进行详细评估。虽然目前临床上有多种评估方法，但肝切除术后的急、慢性肝功能衰竭仍是影响患者生存的最为重要的因素。以吲哚菁绿(indocyanine green, ICG)检测结合总胆红素用于肝切除术的分层选择[3]，结合门静脉压力(或门静脉高压的临床表现)用以指导治疗[4]，应用残余肝脏体积测定可预测术后肝功能衰竭[5]，这些方法对临床肝切除术的选择固然具有重要的指导意义，但同时也存在一定的缺陷与不足。其中主要是检测方法的有创性，以及这些方法对Child A级肝硬化患者的细分不足。对此有研究者应用肝脏弹性测定来预测肝功能衰竭以减轻创伤[6]，也有研究提出Laennec Child A级肝硬化新分级[7]以及应用Child A级记分[8](选择5分患者进行手术)，以进一步细分肝硬化患者，保证手术安全。Chen等[9]根据患者肝硬化临床表现的不同(食道静脉曲张、血小板减少和脾肿大)，将Child A级患者进行分层，具有不同临床表现的患者，其门静脉压力差异显著，且手术后患者发生肝功能衰竭的比例也显著不同，为临床肝切除的选择提供了重要参考。
以肝段为基础的肝切除术，可最大限度地切除肝段内可能沿门静脉转移的肿瘤，在保证足够切缘的同时，尽可能保留非肿瘤肝组织，因而具有高根治性、低创伤等特点[10]；与肝脏非规则性(局部)切除相比，往往可取得更好的远期生存[11,12]。2000年新的国际肝脏解剖与手术切除命名法[13]为肝段手术的实施提供了重要标准。然而临床上肝段手术的选择仍存在困难，特别当肝癌位置深在(4、5、8段)，肿瘤位于多个肝段的交界，或患者合并有严重肝硬化时，肝段的切除具有特殊性。
肝脏肿瘤位置深在时，往往毗邻肝脏内的重要结构，这些结构可能存在一定变异，且其分支属支相对较多，根治性手术相对困难。特别重要的是在切除肿瘤过程中，往往需要保留这些重要结构以维持残余肝脏的功能，因此手术风险显著提高。如中肝叶肿瘤紧邻第一肝门或肝静脉，在进行联合肝段切除时(4、5、8段切除)，手术既需保留第一肝门(肝动脉、门静脉和胆管)的流入道通畅，又要保证左、右肝静脉的流出通畅，以保证残肝的正常功能，此时需要手术操作精细准确，术后对创面进行合理处理，才能提高根治性，降低出血、术后胆瘘和肝功能衰竭等风险。依托肝脏内重要的结构进行定位解剖操作是保证手术彻底安全的关键。
肿瘤位于多个肝段的交界部位时，进行肝段切除术时往往会损失较多的肝脏组织。研究表明，若患者无明显肝硬化，选择大范围的规则性肝切除可起到较好的治疗效果[11]。Cucchetti等[14]对东、西方双中心543例单发性肝癌样本研究也证实了此观点，选择行规则肝段切除的患者，其5年总体生存率明显优于行局部切除者(P<0.05)。
肝癌患者伴有不同程度肝硬化时，肝段肝切除术的选择目前国际上仍存在争议。巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)最早提出用门静脉压力进行治疗选择，认为显著门静脉高压(clinical significant portal hypertension, CSPH)患者5年生存要显著低于CSPH患者，因而不推荐此类患者选择肝切除术，仅推荐BCLCA期肝癌患者(无门静脉高压或胆红素正常)进行手术治疗[4,15,16]。但Cucchetti等[17]对241例肝硬化肝癌患者运用倾向性评分分析发现，门静脉高压组与无门静脉高压组患者术后生存率相同，认为门静脉高压不是手术禁忌。Santambrogio等[8]研究也表明，Child A级肝硬化伴门静脉高压患者与正常对照组具有相似的术后复发率和总体生存率。另有多项研究也证实，对于Child A级肝硬化患者而言，CSPH并不是影响总体生存的决定性因素[18,19,20,21]，因而建议此类患者可以行手术治疗。
研究发现，Child A级包含不同程度的肝硬化患者，临床上对其具体细分的不足会影响患者的最终治疗效果[22]。Kim等[7]依据Laennec评分系统将肝硬化进一步分层为轻、中、重3个等级，发现该分层与患者临床表现和门静脉高压严重程度具有良好的相关性，可用于手术后肝功能衰竭的预测。Santambrogio等[8] 研究发现，对于Child A级评分为5分的肝癌患者行大范围肝切除术往往易为患者带来严重的并发症，可选择肝局部切除术，因此认为肝硬化不应是手术的绝对禁忌证。笔者所在上海东方肝胆外科医院团队近期也对Child A级肝硬化提出了新的分级方法[9]，即无CSPH、中度－CSPH及重度－CSPH，并发现重度－CSPH患者行肝切除术是术后肝衰发生的独立危险因素，为临床肝切除的合理选择提供了重要参考。
Yamashita等[23]研究发现，对于肝硬化较重的肝癌患者，选择局部切除术，可显著降低肝功能失代偿的发生率，5年生存率为72%，较于完整肝段切除5年生存率48%更好，由此认为肝局部切除更适用于肝硬化重、肝功能代偿能力较差的患者。这与笔者近期的研究结果相类似，患者肝硬化出现脾肿大、食道静脉曲张和血小板降低时，其门脉压力显著升高(大于24 cmH2O, 1 cmH2O＝0.018 kPa)，进行肝段以上肝切除术时，患者出现持续性肝功能衰竭的比例显著升高[9]，因而建议此类患者行肝段以下的肝局部切除术。肝硬化肝癌的肝段切除术应当高度重视其手术风险，除术前进行充分的肝功能评估外，术中出血的控制以及术中肝门阻断时间的把握也十分重要，这也是患者术后发生肝功能衰竭的重要影响因素。
虽然国际上有多项肝癌治疗指南可用于肝癌肝切除术的选择，但是这些指南的临床应用仍然存在很大的局限性。中国抗癌协会的调查资料显示，我国肝癌临床仅15%左右患者选择BCLC治疗指南，这与现有的高等级的循证医学证据多集中于早期肝癌的治疗，而缺少中晚期肝癌治疗证据有关。对于中晚期肝癌的手术治疗争议主要存在于以下几方面。
BCLC建议对单发肿瘤(早期建议直径<5 cm)、肝功能正常、无门静脉高压患者，可应用肝切除术治疗；但当患者合并门静脉高压或胆红素异常，推荐行肝移植术[15]。这与国内肝切除术的选择有较大差异。
大多数外科医师认为，大肝癌患者手术存在一定风险；但是近年来随着技术的进步，多项研究表明肿瘤大小并不是肝癌预后的危险因素，对于大肝癌，肝切除术仍是安全可靠的治疗方式[24,25,26,27,28]。Yang等[29]提出了孤立性大肝癌(>5 cm)这一概念，认为此类患者手术后5年生存率为38.2%，显著好于小肝癌48.3%(P<0.05)。也有研究发现肝癌直径>10 cm时，手术比介入治疗取得更好的治疗效果[30]。因此，对单发性肝癌而言，肿瘤大小不是影响患者预后的决定性因素，如患者全身情况以及肝功能许可，应尽可能为患者行一期手术治疗。对于合并肝硬化的患者，需选择有限性的肝切除术或肝移植术。
对多发性肝癌而言，手术治疗选择更加困难，其主要风险是手术后的高复发率。BCLC分期标准推荐首选经肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)。但近期有学者研究认为，手术切除仍可作为多发性肝癌的治疗方式，且可获得较好疗效。Yin等[31]通过对173例超出米兰标准(单发，直径>5 cm；或多发，肿瘤≥3个且直径>3 cm)的多发性肝癌进行临床随机对照研究，对比手术切除与TACE的远期疗效，发现手术切除组比TACE组具有更好的总体生存，且患者所选择的治疗方式是影响总体生存的独立危险因素。Ishizawa等[19]研究也发现，多发性肝癌行肝切除术能够获得58%的5年生存率。同样，Zhong等[20]应用倾向评分匹配的方法对1 259例中晚期肝癌患者分析发现，手术切除相比于非手术治疗能够获得更好的5年生存率，认为在肝功能好的情况下，多发性肝癌并不是手术切除的禁忌证。另有多项研究认为，能完整性切除的多发性肝癌患者也可获得较好的生存时间[32,33]，患者获益的关键在于如何选择多发性肝癌中适合手术的个体。Yang等[34]近期应用510例多发性肝癌病例建立了多发性肝癌手术选择评分系统，以肿瘤数目(N)、肿瘤总直径(D)及肿瘤最大/最小直径比(R)构建NDR评分法进行预后判断和手术选择，NDR为0～2分组多发性肝癌患者可获得46.5%的术后5年生存率[34]。此方面还有很多研究还在进一步尝试中，如香港大学提出的新的分期方法等[35]。
关于肝癌合并癌栓的手术选择具有更多的争议。BCLC标准评定此类患者属于晚期，是手术的绝对禁忌证，且各种临床指南均推荐使用索拉非尼或对症治疗；但近年来越来越多的学者发现，部分此类患者手术后也可获得较好的生存。Kokudo等[36]对187例肝癌伴肝静脉或下腔静脉癌栓患者的回顾性分析发现，患者术后能够获得3.95年的中位生存期，因此认为只要患者具备一定的肝功能代偿，肿瘤大小、数目、血管侵犯或门静脉高压等均不是选择手术切除的禁忌证[20] 。肝病学杂志编辑专门作出评价认为，此方面探索为更积极地治疗肝癌提供了依据[37]。
此外，关于门静脉或肝静脉癌栓完整切除的研究也证实，肝癌合并癌栓患者能够获得一定的5年生存率(39%～41%)[38]。提示合并癌栓的患者也有部分适合手术治疗。术前对患者肝内转移的判断十分重要如门静脉或肝静脉栓子形成时间，有没有潜在血管或肝内转移，手术是否能完整一次将肿瘤及栓子切除，此方面还需进一步深入研究。
综上所述，为进一步提高肝癌肝切除的治疗效果，以肝段为基础的肝切除术应该在临床上得到广泛推广。肝切除术的合理选择对延长患者生存至关重要。术前对肝功能充分评估，个体化地为患者选择手术方式有益于进一步改善患者生存率。同时，肝切除术的相关争议还需通过更高等级的循证医学研究来进一步证实。
