探讨预防性颈中央区淋巴结清扫术(PCND)在cN0期甲状腺乳头状癌(PTC)患者手术治疗中的临床应用价值。
分别以"甲状腺乳头状癌、预防性颈中央区淋巴结清扫、复发、并发症"和"papillary thyroid carcinoma、prophylactic central neck dissection/prophylactic central cervical lymph node dissection、recurrence、complication"为中英文检索词，检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、万方数据库、中国生物医学文献数据库，限定文献发表年限为2007—2017年，纳入比较单纯行甲状腺乳头状癌原发灶手术治疗(对照组)和同时加行预防性颈中央区淋巴结清扫(观察组)临床疗效的队列研究，由两名研究者独立筛选文献与提取数据，并进行质量评价。计数资料采用优势比(OR)及95%可信区间(CI)表示。采用I2进行异质性分析。
共纳入符合筛选标准的文献10篇，均为回顾性队列研究，共3 383个研究对象，其中对照组1 797例，观察组1 586例。Meta分析结果显示：观察组与对照组局部复发率之间的差异无统计学意义(OR＝0.97，95%CI 0.63～1.50, P＝0.90)。与对照组相比，观察组术后暂时性低钙血症(OR＝2.20，95%CI 1.81～2.68, P<0.000 01)、永久性低钙血症(OR＝3.02，95%CI 1.97～4.61，P<0.000 01)、暂时性喉返神经损伤(OR＝1.58，95%CI 1.06～2.34, P＝0.02)、永久性喉返神经损伤(OR＝1.90，95%CI 1.10～3.58, P＝0.05)的发生率均增高，且差异均有统计学意义。
对于cN0期PTC患者，在原发灶手术治疗的同时行PCND并不能降低肿瘤的局部复发率，但却能明显增加手术并发症风险；因此，不推荐临床常规实施该术式。
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近年，由于甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)检测技术的发展，PTC发病率呈现快速增长趋势，其诊断与治疗手段受到越来越多地关注。PTC的治疗方法有手术、131I治疗及促甲状腺素抑制治疗。由于PTC兼具恶性生长方式与良性生长周期的特殊性，其治疗的每一种方法都存在争议，且这些争议还会持续存在较长时间[1]。
cN0期PTC的预防性颈中央区淋巴结清扫(prophylactic central neck dissection, PCND)是其外科治疗的争议点。争议的核心是PCND能否在降低PTC术后局部复发率与增加术后并发症风险方面给患者带来更多好处[2,3,4,5,6]。PTC cN0期是术前检查(包括体格检查、B超、CT检查)未发现有肿大的淋巴结，并且对可疑结节进行细针穿刺细胞学(fine needle aspiration cytology, FNAC)检查呈阴性者。近年对甲状腺癌手术的精细被膜解剖技术的重视与应用，应该会影响PTC术后的疗效与并发症的发生[7]。本研究中，通过对cN0期PTC患者的单纯原发灶手术和原发灶手术＋PCND术两种手术方法的复发率及并发症差异进行系统评价，以进一步了解PCND的临床应用价值。
检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、万方数据库、中国生物医学文献数据库等于2007—2017年发表的文献。中文检索词：甲状腺乳头状癌，预防性颈中央区淋巴结清扫，复发，并发症；英文检索词：papillary thyroid carcinoma，prophylactic central neck dissection/prophylactic central cervical lymph node dissection，recurrence，complication。用逻辑运算符(OR、AND、NOT)，变换自由词并联合主题词变换进行检索，通过追溯纳入文献的参考文献、查阅会议记录、研究生论文等扩大检索。
文献纳入标准：(1)关于PTC任何随机或非随机对照试验；(2)研究对象均为初次行甲状腺外科治疗的T1～4N0M0期病例，不限年龄、性别、种族、国籍；(3)研究分为两组，观察组行原发灶处理(包括单侧腺叶＋峡部切除、次全切除、全切)＋颈中央区淋巴结清扫，对照组仅做原发灶处理，两组除中央区淋巴结清扫之外，其他处理(如术后131I治疗及促甲状腺素抑制治疗)均相似，且差异无统计学意义；(4)每个研究组样本量>50例；(5)随访时间>2年。排除标准：(1)研究对象通过术前影像或术中检查证实存在远处转移或非cN0期；(2)手术过程包括中央区外其他区淋巴结清扫；(3)存在原发灶处理及PCND以外的其他手术操作；(4)二次手术患者；(5)重复发表文献；(6)合并其他恶性肿瘤患者。
由两位研究员独立按照纳入与排除标准筛选文献；如遇分歧，经讨论决定。在检索出的文献中，去除重复文献，通过阅读标题和摘要剔除不符合要求的文献，对剩余文献阅读全文，进一步剔除不符合要求的文献。
根据Cochrane协作网推荐的非随机研究偏倚风险评估方法(newcastle-ottawa scale, NOS)评价文献质量：<4分，表示该文献质量较差，不建议纳入研究；≥4分，表示该文献质量较好。
应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件包进行Meta分析，本文纳入的研究数据均为计数资料，采用优势比(odds ration, OR)及95%可信区间(confidence interval, CI)表示。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验(检验水准为α＝0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α＝0.05。
共检索文献296篇，最终纳入10篇文献[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]，文献筛选流程及结果见图1。10篇文献均为回顾性队列研究，共3 383个研究对象，其中仅行甲状腺乳头状癌原发灶切除术1 797例(对照组)，加行PCND淋巴结清扫术1 586例(观察组)。10篇文献按NOS评分均>4分，质量较好。纳入文献基本特征见表1。
纳入文献基本特征
纳入文献基本特征
| 作者 | 发表时间 | 国家 | 样本量(例) | 研究设计 | NOS评分(分) | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 观察组 | 对照组 | |||||
| Barczyński等[8] | 2013 | 波兰 | 358 | 282 | 回顾性队列研究 | 6 |
| Calò等[9] | 2014 | 意大利 | 65 | 220 | 回顾性队列研究 | 5 |
| Calò等[10] | 2016 | 意大利 | 60 | 103 | 回顾性队列研究 | 6 |
| Costa等[11] | 2009 | 意大利 | 126 | 118 | 回顾性队列研究 | 6 |
| de Carvalho等[12] | 2015 | 巴西 | 102 | 478 | 回顾性队列研究 | 5 |
| Dobrinja等[13] | 2017 | 意大利 | 74 | 112 | 回顾性队列研究 | 5 |
| Giordano等[14] | 2017 | 意大利 | 405 | 205 | 回顾性队列研究 | 5 |
| Lee等[15] | 2015 | 韩国 | 153 | 104 | 回顾性队列研究 | 5 |
| Raffaelli等[16] | 2012 | 意大利 | 124 | 62 | 回顾性队列研究 | 6 |
| So等[17] | 2012 | 韩国 | 119 | 113 | 回顾性队列研究 | 5 |
共纳入10个研究[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]，共3 383例患者，其中观察组1 586例，对照组1 797例。异质性检验，I2＝45%，P＝0.06，各研究结果间有轻度异质性，经敏感性分析后发现有1篇文献[8]异质性较大，去除该篇后异质性明显下降(I2＝0%，P＝0.69)。分析该篇文献，设定的对照组和观察组不属于同一时期患者，对照组在1993—1997年接受治疗，观察组在1998—2002年接受治疗，可能存在观察组的检出诊断技术更为先进、治疗更为规范的原因，两组之间并非除了PCND外的严格统一，因此将此文献剔除。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示观察组与对照组的局部复发率无统计学差异(OR＝0.97，95%CI 0.63～1.50，P＝0.90)。见图2。
共纳入8篇文献[8,9,10,12,13,15,16,17]，共2 529例患者，其中观察组1 055例，对照组1 474例。各研究结果间无明显异质性(I2＝10%，P＝0.35),采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示观察组术后暂时性低钙血症发生率高于对照组，差异有统计学意义(OR＝2.20，95%CI 1.81～2.68, P<0.000 01)。见图3。
共纳入9篇文献[8,9,10,12,13,14,15,16,17]，共3 139例患者，其中观察组1 460例，对照组1 679例。各研究结果间无明显异质性(I2＝0%，P＝0.77)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示观察组术后永久性低钙血症发生率高于对照组，差异有统计学意义(OR＝3.02，95%CI 1.97～4.61，P<0.000 01)。见图4。
PCND的治疗目的是降低cN0期PTC的术后局部复发率。本研究的结果显示，PCND并没有显著降低cN0期PTC患者的局部复发率。由于PCND针对的患者为cN0期PTC患者，即经过术前、术中检查未发现有明确的颈中央区淋巴结转移癌患者，PCND一定会导致真正cN0期患者遭受不必要的手术创伤，尤其是增加了患者喉返神经损伤与甲状旁腺的损伤。本研究结果表明，PCND确实增加了患者术后的喉返神经损伤及暂时性或永久性低钙血症的发生率。除本文纳入的研究文献外，还有一些对未行PCND的PTC患者术后观察的研究文献也支持以上结论：Liu等[18]分析172例单纯原发灶手术cN0期PTC的患者，发现其10年特异性生存率为99%，局部复发率为3%；Nixon等[19]观察1 798例接受甲状腺全切术而未行PCND的PTC患者，术后配合同位素治疗，5年特异性生存率为100%，局部复发率仅为0.7%。应该是基于类似以上的依据，美国甲状腺协会(American Thyroid Assocition, ATA)对于PCNA给出了与本研究比较一致的推荐意见。ATA《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》(2015)建议，对于原发灶较小(T1 、T2 )、非侵袭性的cN0期PTC患者不行PCND；对于cN0的T3～T4期的PTC患者应考虑行PCND[20] 。
PTC是一种特殊的头颈恶性肿瘤，其特殊性表现为肿瘤兼具恶性生长方式与良性生长周期的特性[1]。也正是因为这种特殊的生物特性，使人们难以获得关于PTC治疗的前瞻性研究结果。本文纳入的文献均为回顾性文献，这无疑会影响研究结论的循证依据级别，难以得到那些支持PCND的学者的认同。他们坚持认为，PCND能对肿瘤准确分期，降低复发风险、降低再次手术引起并发症的风险，且有可能提高总体生存率[21]。有研究认为，肿瘤侵袭性、患者年龄、肿瘤大小及一些基因改变与淋巴结转移有关，是局部复发的主要危险因素[22]，建议对这些患者行PCND。
对PTC诊断的准确程度、手术的技巧以及术后的同位素治疗均可影响PCND的治疗结果，导致研究结论的偏颇[9,12,14,23]。关于cN0期PTC患者行PCND手术的争议还会持续。对疾病认识的不断进步、手术技术的提高、治疗手段的完善还会对PCND的临床价值产生新的影响。不过，迄今为止，还没有充分的循证依据表明，cN0期PTC行PCND可以降低患者的术后复发率；同时有依据表明PCND可以增加患者的手术并发症。因此对cN0期PTC患者应慎行PCND。
