系统评价低温等离子射频消融与CO2激光治疗早期声门型喉癌的疗效。
计算机网络检索Web of Science、PubMed、EMbase、中国知网、万方数据和中文科技期刊数据库等，检索时限从数据库建立至2019年7月。搜集比较低温等离子射频消融(射频消融组)和CO2激光(CO2激光治疗组)治疗早期声门型喉癌的相关研究文献，检索词包括早期声门型喉癌、喉癌、喉鳞状细胞癌、等离子、激光手术、经口显微手术，以及Laryngeal cancer、radiofrequency ablation、CO2 laser等。完成相关文献的筛选，阅读和文献质量评估，并从中提取手术时间、术中出血量、术后疼痛程度、住院时间和术后黏膜、嗓音恢复情况的研究数据，采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。
纳入13篇文献，其中5篇为随机对照试验，8篇为回顾性队列研究；文献质量Newcastle-Ottawa Scale评分结果为8分3篇、7分7篇、6分3篇。共纳入1 110例患者，其中射频消融组584例，CO2激光治疗组526例。Meta分析结果表明，射频消融组患者的手术时间(WMD＝－12.97，95% CI －16.69～－9.24, P<0.01)、术后第2天疼痛程度(WMD＝－0.09，95% CI －0.17～－0.00, P<0.05)、住院时间(WMD＝－1.14，95% CI －2.12～－0.16，P<0.05)、术后1个月黏膜恢复(WMD＝－0.28，95% CI －0.48～－0.08, P<0.01)、术后1个月嗓音恢复[Jitter值(WMD＝－0.94, 95% CI －1.61～－0.28, P<0.01)，Shimmer值(WMD＝－1.20，95% CI －1.31～－1.10, P<0.01)]等方面均优于CO2激光治疗组，但CO2激光治疗组在减少术中出血量方面优于低温射频消融组(WMD＝0.81，95% CI 0.20～1.43, P<0.05)，差异均有统计学意义。
在早期声门型喉癌的治疗中，与CO2激光手术相比，低温等离子射频消融手术时间短、术后疼痛轻、住院时间短、术后黏膜恢复和嗓音恢复优，但术中出血多。
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喉癌是耳鼻喉科常见的恶性肿瘤之一，其中声门型喉癌最为常见，约占全部喉癌病例的60%,并有50%为早期[1]。目前，早期声门型喉癌的外科治疗越来越强调在肿瘤根治性切除的前提下，保留患者喉咙正常的生理功能，提高喉癌患者的生活质量。低温等离子射频消融和CO2激光治疗技术的不断发展，为早期声门型喉癌的治疗提供了微创方法。有研究结果显示，这两种微创手术治疗的早期声门型喉癌患者均具有良好的生存及肿瘤学结果[2,3,4,5]，但究竟选择哪种手术方式，目前尚有争议[6]。选择何种微创方法治疗早期声门型喉癌，主要取决于两种方法的手术时间长短、术后疼痛程度、术中失血量、住院时间、黏膜恢复和嗓音恢复情况。为此，本研究针对早期声门型喉癌的这两种手术方式的选择问题，检索了已公开发表的相关文献进行Meta分析，旨在为临床医生针对早期声门型喉癌患者选择个性化的手术方式及康复方案提供有益的指导。
文献纳入标准：(1)未经治疗的T1N0M0及少部分T2N0M0声门型喉癌患者；(2)采用低温等离子射频消融或CO2激光治疗作为患者的首选治疗方法；(3)接受等离子射频消融或CO2激光治疗的两组患者具有可比性；(4)样本资料应包含一个或多个描述完整或可提取的相关数据，包括手术时间、术后第2天疼痛VAS、住院时间、术中出血量以及术后1个月黏膜恢复、声学参数等。文献排除标准：(1)文献中收集的喉癌患者没有明确的诊断标准及临床判定标准，无法确定是否为早期声门型喉癌；(2)仅报道其功能结果，没有数据描述或无法进行数据提取；(3)采集患者非首次接受低温等离子射频消融和CO2激光治疗；(4)仅对两种治疗方法之一进行研究，无法进行组间对比。
计算机网络检索Web of Science、PubMed、EMbase、中国知网、万方数据和中文科技期刊数据库等，检索时限从数据库建立至2019年7月。搜集比较低温等离子射频消融(射频消融组)和CO2激光(CO2激光治疗组)治疗早期声门型喉癌的相关研究文献，检索词包括早期声门型喉癌、喉癌、喉鳞状细胞癌、等离子、激光手术、经口显微手术，以及Laryngeal cancer、radiofrequency ablation、CO2 laser等。
根据纳入和排除标准，2位研究者采用双盲同时独立搜索数据库并筛选文献，如果有异议，则由第3位研究人员进行仲裁，决定是否纳入。
从纳入文献中提取数据，内容包括文献的第一作者、出版年份、研究方法，患者的性别、年龄、肿瘤分期，以及手术时间、术中出血量、术后第2天疼痛VAS、住院时间、术后1个月黏膜恢复情况和术后1个月嗓音恢复情况等评价指标。
2位研究者各自为所纳入的文献进行质量评价，后交叉核对结果，取平均分值。随机对照试验和队列研究的文献质量评价参考Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表。
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用加权均数差(weighted mean difference, WMD)为效应分析统计量，计算95%可信区间(confidence interval, CI)。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准α＝0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
根据文献检索策略共检索353篇，最终共有13篇文献[7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]被纳入研究，包括5篇随机对照研究[7,9,10,12,19]和8篇队列研究[8,11,13,14,15,16,17,18]，其中3篇虽然没有明确的TNM分期，但都已被确定为早期声门型喉癌。文献筛选流程见图1。共纳入患者1 110例，其中射频消融组584例，CO2激光治疗组526例。纳入文献所收集到的基本信息见表1。文献中TNM分期的依据是美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)、国际抗癌联盟(Union International Contrele Cancer, UICC)或被普遍接受的分期标准。
纳入文献的基本特征
纳入文献的基本特征
| 纳入文献 | 研究类型 | 出版年份 | 分组 | LS患者分期 | RS患者分期 | 性别(例，男/女) | 平均年龄(岁) | NOS评分 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| LS | RS | Tis | T1a | T1b | T2 | Tis | T1a | T1b | T2 | LS | RS | LS | RS | ||||
| 毛扬纯等[7] | RCT | 2017 | 40 | 40 | 24/16 | 23/17 | 56.34 | 56.18 | 7 | ||||||||
| Yu等[8] | 队列研究 | 2016 | 71 | 97 | 12 | 39 | 20 | 0 | 22 | 57 | 18 | 0 | 60/11 | 82/15 | 54.20 | 51.50 | 8 |
| 陈秉辉等[9] | RCT | 2018 | 33 | 33 | 5 | 13 | 15 | 0 | 4 | 13 | 16 | 0 | 24/9 | 23/10 | 61.50 | 61.20 | 7 |
| 胡莲花等[10] | RCT | 2016 | 30 | 30 | 3 | 14 | 13 | 0 | 4 | 14 | 12 | 0 | 18/12 | 19/11 | 56.80 | 55.30 | 7 |
| 李毅等[11] | 队列研究 | 2018 | 41 | 41 | 5 | 14 | 17 | 5 | 6 | 13 | 16 | 6 | 33/8 | 34/7 | 57.21 | 58.26 | 7 |
| 卢娟娟等[12] | RCT | 2018 | 30 | 30 | 24/6 | 26/4 | 52.18 | 50.39 | 6 | ||||||||
| Yan等[13] | 队列研究 | 2018 | 65 | 66 | 55/10 | 53/13 | 56.71 | 57.15 | 8 | ||||||||
| 双羽等[14] | 队列研究 | 2015 | 40 | 64 | 6 | 24 | 10 | 0 | 16 | 36 | 12 | 0 | 34/6 | 56/8 | 48.40 | 56.00 | 8 |
| 孙佳等[15] | 队列研究 | 2016 | 22 | 28 | 18/4 | 20/8 | 55.20 | 53.40 | 6 | ||||||||
| 赵春红等[16] | 队列研究 | 2015 | 41 | 37 | 3 | 18 | 20 | 0 | 3 | 15 | 19 | 0 | 38/3 | 35/2 | 56.52 | 60.01 | 7 |
| 赵斐斐等[17] | 队列研究 | 2016 | 37 | 42 | 4 | 15 | 13 | 5 | 5 | 17 | 14 | 6 | 33/4 | 35/7 | 62.30 | 61.20 | 7 |
| 周津徽等[18] | 队列研究 | 2018 | 54 | 54 | 9 | 28 | 17 | 0 | 8 | 25 | 21 | 0 | 41/12 | 36/18 | 60.11 | 62.31 | 7 |
| 陈永振等[19] | RCT | 2016 | 22 | 22 | 13/9 | 12/10 | 56.50 | 55.50 | 6 | ||||||||
注：RCT为随机对照试验；LS为低温等离子射频消融组；RS为CO2激光治疗组；NOS为Newcastle-Ottawa Scale
纳入的13篇文献，按照NOS文献质量评价量表标准评价，8分3篇，7分7篇，6分3篇。见表1。
纳入13项研究[7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]，共有1 110例患者，其中射频消融组584例，CO2激光治疗组526例。异质性检验显示研究之间存在统计学异质性(I2＝99.5%，P<0.1)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，射频消融组手术时间少于CO2激光治疗组，差异有统计学意义(WMD＝－12.97，95%CI －16.69～－9.24，P<0.01)。见图2。
纳入8项研究[9,10,11,12,15,16,18,19]，共有548例患者，其中射频消融组275例，CO2激光治疗组273例。异质性检验显示研究之间存在统计学异质性(I2＝52.0%，P<0.1)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，射频消融组患者术中出血量多于CO2激光治疗组，差异有统计学意义(WMD＝0.81，95% CI 0.20～1.43, P<0.05)。见图3。
纳入5项研究[8,9,14,17,18]，共有525例患者，其中射频消融组290例，CO2激光治疗组235例。异质性检验显示研究之间不存在统计学异质性(I2＝0.0%，P>0.1)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，射频消融组患者术后第2天疼痛VAS低于CO2激光治疗组，差异有统计学意义(WMD＝－0.09, 95% CI －0.17～－0.00, P<0.05)。见图4。
纳入5项研究[9,11,12,16,18]，共有394例患者，其中射频消融组195例，CO2激光治疗组199例。异质性检验显示研究之间存在统计学异质性(I2＝87.3%，P<0.1)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，射频消融组患者术后住院时间短于CO2激光治疗组，差异有统计学意义(WMD＝－1.14，95% CI －2.12～－0.16，P<0.05)。见图5。
纳入3项研究[9,16,18]，共有252例患者，其中射频消融组124例，CO2激光治疗组128例。异质性检验显示研究之间不存在统计学异质性(I2＝0.0%，P>0.1)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，射频消融组患者术后黏膜恢复时间快于CO2激光治疗组，差异有统计学意义(WMD＝－0.28，95% CI －0.48～－0.08, P<0.01)。见图6。
纳入5篇项研究[7,8,14,17,18]，共有539例患者，其中射频消融组297例，CO2激光治疗组242例。共有三个嗓音学指标。
异质性检验显示研究之间存在统计学异质性(I2＝99.0%，P<0.1)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，射频消融组患者术后嗓音Jitter值恢复优于CO2激光治疗组，差异有统计学意义(WMD＝－0.94, 95% CI －1.61～－0.28, P<0.01)。见图7。
对于喉癌的治疗，目前是以手术为主，再辅以放化疗，以达到手术根治、防止术后复发的目的。与传统的喉癌喉裂开手术相比，在确保完全切除肿瘤的前提下，尽可能地保留喉部正常生理功能的微创手术是目前喉癌手术治疗的发展趋势，也是研究者关注的重点。近年来，临床针对低温等离子射频消融和CO2激光在早期声门型喉癌治疗中应用的研究较多，结果显示，两者均在喉功能保留方面效果明显，在患者术后恢复方面亦颇具优势。但关于射频消融与CO2激光治疗早期声门型喉癌两者之间的疗效比较较少。本研究中Meta分析结果显示，与CO2激光手术相比，低温等离子射频消融手术治疗早期声门型喉癌时间短、术后疼痛轻、住院时间短、术后黏膜恢复和嗓音恢复优，但术中出血多。伴随着口腔激光及等离子辅助喉显微手术的不断发展，对于早期声门型喉癌，微创手术治疗可以达到与开放式喉切除术的类似效果，并且能更完整地保留患者喉部功能。虽然不能彻底取代传统喉裂开手术的地位，但依旧值得临床推广[20]。
低温等离子射频消融与CO2激光治疗作为喉显微外科的两把利剑，各具优劣。CO2激光治疗相对于等离子射频消融更早地应用于临床，从1972年首次开展激光手术治疗喉癌以来，有很多患者接受过激光手术并取得了良好的效果[21,22]。CO2激光是波长为10 600 nm，直径0.4～2.0 mm的不可见光，可被生物组织吸收，并且产生热效应，使得组织的温度连续升高。当温度达到60 ℃时，引起靶组织细胞发生光凝固坏死；再升高时，会产生光气化作用，将靶组织汽化并从组织表面逸出，从而达到组织切割作用，与此同时高温也使组织周围供应的微血管迅速凝固，减少出血风险；最后，当温度上升至200 ℃时，CO2激光具有使靶组织炭化的作用[23]。有文献报道，CO2激光手术治疗早期声门型喉癌具有手术野清晰、切除准确、出血少、手术时间短、恢复时间短、音质恢复好等优点[5]。低温等离子射频消融则是通过射频的能量在组织和等离子体尖端之间形成薄层，射频由电解质转换而来。然后通过电场加速等离子体中的带电粒子以获得能量并将其输送到靶组织。传递过来的能量将靶组织中细胞的分子键解离，最终使细胞分解成碳水化合物和氧化物，从而达到病灶切除的目的[6]。其优点在于整个操作过程都是在40～70 ℃下进行，对周边组织损伤程度小，出血少，安全性高。低温等离子射频消融手术集切割、吸引、止血于一身，在手术过程中，可以保持较清晰的手术视野；另外，等离子刀头具有一定的可塑性，可以根据每个患者喉肿瘤侵及范围进行调整，以达到肿瘤切除的完整性。有研究表明，低温等离子射频消融还具有手术时间短，术后并发症少，术后黏膜恢复快的特点[24,25]。
本研究结果显示射频消融在缩短手术时间比CO2激光治疗更具优势。这可能与低温等离子射频消融具有同步完成切割、止血、吸引处理等特点有关，同时低温等离子刀头易于弯曲，可从不同方向对肿瘤进行切割，从而大大缩短了手术时间。在减少术中出血方面，本研究所纳入的部分研究结果显示，射频消融组与CO2激光治疗组之间虽然存在差异，但差异无统计学意义[11,12,15,16,17,19]。但本研究结果显示，CO2激光治疗在减少术中出血量方面优于射频消融，两者差异具有统计学意义，这可能系由于各研究的样本量较小而导致的误差。笔者分析，可能是因为CO2激光治疗利用的切割工具为光线，相较于等离子刀头，切割面更小，所以相对减少了术中出血量。对于两种手术方式治疗早期声门型喉癌的预后疗效比较，研究结果得出：低温等离子射频消融在减少术后疼痛程度、缩短住院时间，加快术后黏膜恢复，以及部分嗓音学指标恢复等方面比CO2激光治疗效果更佳。这与双羽等[14]结果一致，因为低温等离子射频消融在术中可维持术野清晰，保持解剖层次分明，另外相对低温下操作，无深部组织热损伤、无烟雾、无炭化等特点，使创面愈合速度更快，且不容易出现感染，具有较高的安全性及良好的预后。
本研究荟萃分析亦存在一定的局限性：(1)纳入的13篇文献中，有5篇随机对照试验和8篇队列研究。其中部分病例对照研究中未交待明确的随机分配及盲法，因此难免研究过程中会产生一定的测量偏倚和选择偏倚，至于部分患者随访丢失的问题，也直接影响到最终的Meta分析结果。(2)本文纳入的文献主要为国内已发表文章，可能存在灰色或部分未发表文献未纳入文献，因此也可能存在发表偏移。(3)本研究的样本量有限，研究时间较短，不同规格的操作器械及主刀医生医疗水平的不同都可能对住院时间、术后黏膜恢复、术后嗓音会恢复等产生影响。(4)现有研究数量较少，所以有关低温等离子射频消融与CO2激光在治疗早期声门型喉癌术后3年生存率及局部复发率的比较上还有待进一步研究。因此，今后需进一步开展长期、大型、前瞻性、多中心的随机对照试验，获得更为科学的循证理论依据，以便更好地指导临床工作的实施。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
