系统评价偏头痛患者脉络膜厚度的改变。
检索从建库到2020年1月1日期间，PubMed、EMbase、Scopus、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库、万方数据库收录的关于相干光断层扫描评估偏头痛的研究。两名研究者独立筛选、提取和评价纳入的研究，采用Stata 14.0软件进行Meta分析。
共纳入12项病例对照研究，共1 091名研究对象，其中偏头痛组646例，对照组445例。偏头痛组及对照组间的各指标观察结果均有统计学异质性(P值均<0.10)，均采用随机效应模型进行分析。Meta分析显示，偏头痛组黄斑中心凹脉络膜厚度及距中心凹鼻侧1.0 mm处、鼻侧2.0 mm处、颞侧1.0 mm处、颞侧2.0 mm处的脉络膜厚度均比对照组低，其加权均数差值(95%可信区间)分别为-39.97 μm(-54.43～ -25.50 μm)、-41.60 μm (-57.74～ -25.45 μm)、-41.95 μm (-59.59～ -24.31 μm)、-44.32 μm (-63.31～ -25.34 μm)、-39.51 μm (-59.25～ -19.77 μm)，差异均有统计学意义(P值均<0.01)。亚组分析显示，有先兆偏头痛和无先兆偏头痛患者各位点脉络膜厚度的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。Begg's检验和Egger's检验的P值分别为0.156和0.484，无发表偏倚的证据。
偏头痛患者的脉络膜变薄，脉络膜厚度改变可能是偏头痛发病的重要指标之一，是偏头痛诊断的一个重要依据。需要进一步研究以明确不同类型偏头痛的脉络膜厚度改变程度。
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偏头痛是人群中最常见的发作性神经系统疾病，人群患病率约为15%[1]。偏头痛以反复发作的单侧中重度搏动性头痛和植物神经症状为特征，严重影响生活和工作，被列为全球第七大致失能性疾病[1]。发作性偏头痛分为有先兆偏头痛(migraine with aura, MwA)和无先兆偏头痛(migraine without aura, MwoA)两类，其潜在的病理生理机制还不清楚[2,3]。
Bernstein等[4]认为，通过分析眼部改变能为了解偏头痛发病机制提供线索。典型偏头痛中视觉先兆最为常见，表现为闪光、暗点、视幻觉等，眼科医生通常是偏头痛患者的首诊医生[5]。大量证据证明，偏头痛的发病与脑和眼球后血管循环系统改变密切相关[2,3]。偏头痛患者视网膜睫状动脉短暂、反复收缩，可导致视神经和脉络膜缺血性损害。脉络膜供养大部分眼组织的血供，并且是多种全身性疾病的窗口[6,7]。因此，研究偏头痛患者的脉络膜改变有助于增进对偏头痛发病机制的了解。
相干光断层扫描(optical coherence tomography, OCT)技术是一种无创的活体影像学技术，能够对视网膜和脉络膜厚度进行定量评估，精确度达到5 μm。目前，已广泛使用OCT测量脉络膜厚度，研究脉络膜厚度改变在眼病与全身性疾病中的作用[6,7]。在过去的几年中，有研究者使用OCT分析了偏头痛患者脉络膜厚度的变化，但是现有的研究数量少、样本量小，结果存在争议[8,9,10,11]，亟需汇总评价。因此，我们对国内外相关研究进行Meta分析，以综合评价偏头痛与脉络膜厚度的关系。
检索以下数据库：PubMed、EMbase、Scopus、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库、万方数据库。英文检索词包括：migraine、choroidal thickness、optical coherence tomography；中文检索词包括：偏头痛、脉络膜厚度、光学相干断层扫描等。检索时间均为建库至2020年1月1日，语种不限。必要时手检纳入文献的参考文献。
文献纳入标准。研究类型：(1)病例对照研究或队列研究；(2)数据完整；(3)按国际标准诊断。研究对象：(1)偏头痛患者与健康对照组进行比较；(2)各组样本量大于10例。测量指标：采用OCT进行脉络膜厚度测量，包括黄斑中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness, SFCT)，距离中心凹鼻侧1.0 mm(N1)、2.0 mm(N2)处脉络膜厚度，距离中心凹颞侧1.0 mm(T1)、2.0 mm(T2)处脉络膜厚度。
文献排除标准：(1)研究中纳入了急性发作期的偏头痛患者、合并影响脉络膜厚度的眼部疾病、眼内手术或神经系统疾病史；(2)重复发表；(3)病例诊断标准不明确，自身前后对照研究；(4)无脉络膜厚度数据。
采用Newcastle-Ottawa量表对纳入研究的方法学偏倚风险进行评估，包括以下3个维度[12,13]：(1)病例组(暴露组)和对照组(非暴露组)研究对象的选择；(2)病例组和对照组临床特征的可比性；(3)暴露(结果)的测量方法。该量表满分为9分，由8个条目构成，其中研究对象4个条目(4分)，组间可比性1个条目(2分)和结果测量3个条目(3分)。
两位研究者采用标准电子表格，独立从研究报告中提取以下信息：第一作者、发表时间、国家、平均年龄、性别、眼数、OCT型号、偏头痛持续时间、各组脉络膜厚度、匹配或统计学校正因素、眼轴和屈光状态等。偏头痛组分为MwA和MwoA。
应用Stata 14.0(Stata corp，College Station, TX)进行统计分析。评价偏头痛组与对照组之间、不同偏头痛类型之间的脉络膜厚度差异的指标采用加权均数差(WMD)及95%可信区间。采用Q检验(检验水准设为α＝0.10)分析各研究结果间的异质性，同时采用I2定量判断异质性大小：当α>0.10且I2<50%时无统计学同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当α≤0.10或I2≥50%时有统计学异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。采用留一法进行敏感性分析。采用Begg's法和Egger's法检验判断潜在的发表偏倚。Meta分析的检验水准设为α＝0.05。
按照预先制定的检索策略，初检获得102篇文献。阅读文题和摘要后，初步纳入文献18篇。进一步阅读全文，最终纳入12个研究[8,10,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]，共1 091名受试者，其中偏头痛组646例，对照组445例。文献筛选流程见图1。纳入研究的一般情况详见表1。在对照组的选择上，9项研究对纳入受试者的年龄、性别与病例组进行了匹配，1项研究对年龄进行了匹配，2项研究未匹配相关因素。关于脉络膜厚度的测量，6项研究采用的是德国Heidelberg公司的Spectralis OCT，2项研究采用美国Optovue公司的RTVue OCT，2项研究采用美国Nidek公司的RS-3000 OCT，另有2项研究分别采用德国Zeiss公司的Cirrus OCT和日本Topcon公司的3D-0CT-2000。根据NOS标准，3项研究评分为6分，两项研究为7分，余为8分，纳入研究的方法学质量较好(表2)。
12篇纳入研究的一般情况及基线特征
12篇纳入研究的一般情况及基线特征
| 纳入文献 | 国家 | 组别 | 例数 | 年龄(岁，算术均数) | 男(例) | OCT型号 | 匹配 | 病程(年，算术均数) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ao[8] | 中国 | 对照组 | 50 | 30.2 | 15 | Spectralis | 年龄、性别 | - |
| MWA | 55 | 29.9 | 16 | 10.8 | ||||
| MWoA | 60 | 31.3 | 15 | 10.4 | ||||
| Dervisogullari[10] | 土耳其 | 偏头痛 | 30 | 39.5 | 5 | Cirrus | 年龄、性别 | NA |
| 对照组 | 29 | 39.5 | 4 | - | ||||
| Abdellatif[13] | 埃及 | 对照组 | 40 | 29.6 | 10 | RS-3000 | 年龄、性别 | - |
| MWA | 45 | 29.9 | 14 | 7.4 | ||||
| MWoA | 45 | |||||||
| Iyigundogdu[14] | 土耳其 | 偏头痛 | 35 | 34 | 4 | Spectralis | 年龄 | NA |
| 对照组 | 37 | 36 | 18 | - | ||||
| Unlu[15] | 土耳其 | 偏头痛 | 31 | 36.3 | 5 | Spectralis | 年龄、性别 | 10.8 |
| 对照组 | 42 | 35.5 | 6 | - | ||||
| Nalcacioglu[16] | 土耳其 | 偏头痛 | 40 | 14 | 10 | Spectralis | 年龄、性别 | 1 |
| 对照组 | 40 | 13 | 10 | - | ||||
| Karaca[17] | 土耳其 | MWA | 16 | 36.5 | 0 | Spectralis | 年龄、性别 | 10.4 |
| MWoA | 16 | 37.4 | 1 | 11.2 | ||||
| 对照组 | 32 | 32.7 | 1 | - | ||||
| Colak[18] | 土耳其 | 偏头痛 | 45 | 36.1 | 36 | RS-3000 | 年龄、性别 | NA |
| 对照组 | 45 | 35.7 | 36 | - | ||||
| Demircan[19] | 土耳其 | MWA | 36 | 38.8 | 4 | Spectralis | 年龄、性别 | 10.8 |
| MWoA | 40 | 37.6 | 4 | 11.1 | ||||
| 对照组 | 38 | 37.9 | 4 | - | ||||
| Karalezli [20] | 土耳其 | 偏头痛 | 20 | 33 | 6 | RTVue | 年龄、性别 | NA |
| 对照组 | 20 | 33.5 | 6 | - | ||||
| Zengin[21] | 土耳其 | 偏头痛 | 42 | 34.1 | 6 | 3D-OCT-2000 | 无 | NA |
| 对照组 | 42 | 33.7 | 6 | - | ||||
| Ekinci[22] | 土耳其 | MWA | 45 | 32.8 | 15 | RTVue | 无 | 7.1 |
| MWoA | 45 | 34.6 | 15 | 7.4 | ||||
| 对照组 | 30 | 31.8 | 15 | - |
注：MwA为有先兆偏头痛；MwoA为无先兆偏头痛；OCT为相干光断层扫描；NA为未报道；-为不适用
12篇纳入研究的方法学质量的NOS(分)
12篇纳入研究的方法学质量的NOS(分)
| 纳入文献 | 研究对象选择 | 组间可比性 | 暴露因素测量 | 总分 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| A | B | C | D | E | F | G | H | ||
| Ao[8] | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 6 |
| Dervisogullari[10] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 | 8 |
| Abdellatif[13] | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 6 |
| Iyigundogdu[14] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 | 8 |
| Unlu[15] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 0 | 1 | 0 | 7 |
| Nalcacioglu[16] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 | 8 |
| Karaca[17] | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 6 |
| Colak[18] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 | 8 |
| Demircan[19] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 | 8 |
| Karalezli[20] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 | 8 |
| Zengin[21] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 | 8 |
| Ekinci[22] | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 7 |
注：NOS为Newcastle-Ottawa量表评分；A为明确病例定义；B为病例的代表性；C为对照组的选择；D为对照组的定义；E为设计和统计分析中病例和对照的可比性；F为暴露因素的确定；G为采用相同的方法检测病例组和对照的暴露因素；H为无应答率报告
偏头痛组及对照组研究对象SFCT及N1、N2、T1、T2处脉络膜厚度均有统计学异质性(P值均<0.10)，均采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，偏头痛组的SFCT及N1、N2、T1、T2处脉络膜厚度较对照组研究对象的薄，差异均有统计学意义(P值均<0.01)。见表3及图2,图3,图4。
注：N1 、N2分别为鼻侧距离中心凹1.0 mm、2.0 mm处脉络膜厚度
注：T1、T2分别为颞侧距离中心凹1.0 mm和2.0 mm处脉络膜厚度
偏头组与对照组研究对象的各测量位点脉络膜厚度差异的Meta分析结果
偏头组与对照组研究对象的各测量位点脉络膜厚度差异的Meta分析结果
| 观察指标 | 纳入文献 | 例数(病例组/对照组) | WMD(μm, 95%CI) | 异质性检验 | 总效应检验 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| I2 | P值 | Z值 | P值 | ||||
| SFCT | 11项研究 | 430/457 | -39.97(-54.43～ -25.50) | 80.50% | <0.10 | 5.410 | <0.001 |
| N1处脉络膜厚度 | 9项研究 | 360/390 | -41.60(-57.74～ -25.45) | 80.40% | <0.10 | 5.050 | <0.001 |
| N2处脉络膜厚度 | 7项研究 | 271/310 | -41.95(-59.59～ -24.31) | 78.00% | <0.10 | 4.660 | <0.001 |
| T1处脉络膜厚度 | 9项研究 | 360/390 | -44.32(-63.31～ -25.34) | 85.50% | <0.10 | 4.580 | <0.001 |
| T2处脉络膜厚度 | 8项研究 | 291/330 | -39.51(-59.25～ -19.77) | 84.30% | <0.10 | 3.920 | <0.001 |
注：SFCT为黄斑中心凹下脉络膜厚度；N1、N2分别为距离中心凹鼻侧1.0 mm、2.0 mm处脉络膜厚度；T1、T2分别为距离中心凹颞侧1.0 mm、2.0 mm处脉络膜厚度；WMD为加权均数差；95% CI为95%可信区间
对MwA和MwoA患者脉络膜厚度差异进行亚组分析，发现两组间SFCT和各位点脉络膜厚度差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表3。
采用缺一法对SFCT与偏头痛的相关性进行敏感性分析，发现在逐一剔除每项研究后，结果无明显改变，说明本研究结果稳定、可靠(图5)。Begg 's检验和Egger's检验的P值分别为0.611和0.484，无明显发表偏倚。
近年来，业界对于偏头痛患者脉络膜厚度的改变备加关注，但是现有研究结果存在争议[5]。本研究中，汇总现有数据进行整合分析，结果显示，偏头痛患者的脉络膜明显变薄，偏头痛患者的SFCT比对照组要薄-39.97 μm。对其他位点的分析和敏感性分析证实该结果稳健、可靠。亚组Meta分析发现，MwA与MwoA患者的脉络膜厚度差异无统计学意义，但是病例数较少，需要进一步证实。本研究结果提示，偏头痛患者脉络膜变薄，这可能是偏头痛患者的一个有用的眼部生物标识物。
偏头痛患者脉络膜厚度下降可能是偏头痛发生发展中的一个重要征象。偏头痛的发病机制尚未阐明，但是越来越多的证据表明神经血管系统受累参与其中[2,3]。偏头痛发作会影响三叉神经血管系统，包括脑膜血管网和眼部结构，并调节血管张力和疼痛信号的传递。三叉神经血管系统激活后，血管活性神经递质从三叉神经的周围末端释放出来，引起炎症和血管直径剧烈变化。脉络膜被认为是三叉神经血管系统的外周感受器，三叉神经血管系统的激活引起脉络膜血管不足，从而导致脉络膜厚度降低，进而引起视网膜色素上皮和感光器功能障碍。有研究者对偏头痛患者发作时进行眼底检查，发现视网膜色素上皮也发生了改变[23,24]。有研究发现，女性偏头痛患者是男性的2倍，同时还发现女性脉络膜厚度明显比男性薄，这可能是偏头痛发病率存在性别差异的一个原因[25]。需要进一步的基础研究阐明内在机制。
MwA和MwoA患者各测量位点脉络膜厚度差异的Meta分析结果
MwA和MwoA患者各测量位点脉络膜厚度差异的Meta分析结果
| 观察指标 | 纳入文献 | 例数(MwA/MwoA) | WMD (μm, 95%CI) | 异质性检验 | 总效应检验 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| I2 | P值 | Z | P值 | ||||
| SFCT | 4项研究[8,13,17,19] | 152/161 | -15.3 (-32.1, 1.5) | 60.00% | 0.058 | 1.780 | 0.075 |
| N2 | 2项研究[17,19] | 52/56 | -11.5 (-33.2, 10.1) | 22.00% | 0.257 | 1.040 | 0.297 |
| N1 | 3项研究[8,13,15] | 116/121 | -11.4 (-43.6, 20.9) | 81.10% | 0.005 | 0.690 | 0.490 |
| T1 | 3项研究[8,13,15] | 116/121 | -17.0 (-43.2, 9.2) | 68.40% | 0.042 | 1.270 | 0.204 |
| T2 | 2项研究[17,19] | 52/56 | -21.1 (-54.9, 12.7) | 54.20% | 0.140 | 1.220 | 0.221 |
注：MwA为有先兆偏头痛；MwoA为无先兆偏头痛；SFCT为黄斑中心凹下脉络膜厚度；N1、N2分别为距离中心凹鼻侧1.0 mm、2.0 mm处脉络膜厚度；T1、T2分别为距离中心凹颞侧1.0 mm、2.0 mm处脉络膜厚度；WMD为加权均数差；95% CI为95%可信区度
偏头痛患者与缺血性视神经病变、青光眼等眼病密切相关，脉络膜厚度的变化可能在其中发挥了作用[6,7,25]。临床研究发现，偏头痛患者可以出现类似青光眼的视野损害[26]。正常眼压青光眼合并偏头痛的患者，比单纯青光眼患者视野进展更快。偏头痛发作时脉络膜血流减少，导致不规则的眼部灌注，从而导致缺血，这导致青光眼的疾病进展[26]。偏头痛的慢性特征是发作期间反复出现血管痉挛和局灶性局部缺血，这可以解释偏头痛患者的渐进性视神经退行性变。已经有研究发现，偏头痛患者视神经纤维和脉络膜均同时下降[18]。
本研究没有发现MwA和MwoA患者间脉络膜厚度存在差异，这可能与多个因素有关。第一，尽管两种偏头痛类型严重程度不同，但在其病程中都涉及血液灌注的变化，而且差异并不明显。第二，纳入的研究中只有少量研究提供了两种类型偏头痛的数据，导致合并分析的样本量较小，难以检测出差异。有研究发现，MwA患者的脉络膜厚度下降更为显著[16]。实际上，MwA患者发生脑缺血事件的发生风险更高[1]。需要进一步的研究明确是否脉络膜厚度在不同类型偏头痛患者中存在差异。
本研究具有一定的局限性：(1)纳入的研究均为基于医院的病例对照研究，患者的募集可能存在选择偏倚，基于人群的研究将提供更高精确度的结论。(2)本研究只纳入了慢性偏头痛的患者，结论不适用于急性发作期偏头痛患者。有个别研究显示，偏头痛患者发作时脉络膜厚度增高，发作间期脉络膜变薄[27]。由于只有个别研究，无法进行Meta分析，需要更多类似的研究。(3)虽然本研究采用公认的检索策略进行检索，而且发表偏倚检验也显示不存在发表偏倚，但是只纳入了中文和英文的研究，发表偏倚不能完全排除。(3)纳入的研究均基于白种人或华人，没有基于黑种人等族裔的研究，结论直接外推到这些人种时需慎重。
综上所述，本研究的结果证实偏头痛患者脉络膜厚度较正常人薄，提示脉络膜厚度可能是偏头痛的一个眼部标志物，偏头痛的患者有必要进行OCT检查。不同类型偏头痛患者的脉络膜厚度没有差异，但是受原始研究的限制，纳入合并分析的病例数较少，结论的可靠性有待进一步论证。未来需要从以下几个方面，进一步明确脉络膜厚度的改变在偏头痛发生发展过程中的作用和价值：(1)现有的研究均采用手动测量脉络膜厚度，最新的OCT技术已经实现立体、自动化测量，采用最新一代OCT进行研究将获得更精确的结果；(2)统一病例组和对照组的纳入标准，增强各组之间的可比性，并且统计分析时校正可能的混杂因素；(3)设计基于人群的前瞻性的队列研究，明确脉络膜厚度变化在偏头痛患者发生风险和监测治疗效果中的价值。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
