分子成像能以非侵入性的方式重现活体细胞的生理功能和生物学过程，提高疾病的早期和特异性诊断水平。纳米颗粒/材料具有物理性质可控性高、易于表面修饰、血液循环时间长和可功能化等优点，在疾病诊断与治疗中显示出巨大潜力。但如何阐明纳米材料多功能间的内在联系、解决其代谢及安全性等关键机制难题、实现纳米颗粒/材料多功能性到临床多功能性的转化，成为目前研究的短板。本文就纳米颗粒/材料在分子成像及诊疗一体化中的应用现状、最新研究进展、面临的挑战和未来前景进行述评。
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分子成像是指对靶向生物大分子进行无创性、定量性成像，并对活体对象的相关生理功能和生物学过程进行监测，是揭示正常或异常生物学行为的有力工具[1]。纳米水平分子成像在现代精准医学模式中展示出解决系列诊治难题的巨大潜力，体内外实验均取得了良好的效果[2]。但受到纳米颗粒/材料选择、载体和显像剂效率、成像模式、靶点选择、生物代谢和潜在毒性等系列问题的影响，如何实现由纳米材料多功能性向临床多功能性的转化，尤其是探索纳米材料多功能间的内在关系、生物相容性以及潜在毒性等关键机制问题，成为目前纳米水平分子成像的主要研究方向。
纳米技术的概念框架于20世纪中叶首次得到阐述：是指在纳米水平上对物质的修饰和运用，而结构尺寸在1～100 nm之间的材料存在经典物理学和量子力学都不能完全描述的独特现象，这使得新的应用领域得以出现。21世纪是纳米医学蓬勃发展的时代，在分子成像领域，纳米颗粒/材料展现了光明的应用前景。事实上，人们一直致力于开发应用于各种成像方式的高效分子靶向剂，而各种各样的纳米颗粒/材料(如无机纳米材料、聚合物纳米颗粒/材料、脂质纳米颗粒等)目前已被用于分子成像研究。纳米颗粒/材料可以很容易地用传统生化方法在表面偶联合适的靶向配体(包括抗体类、多肽类和适配体等)用于分子成像，且合成的靶向纳米颗粒/材料表现出对生物细胞或大分子更高的亲和力[3,4]。与传统医学成像显像剂相比，纳米颗粒/材料具备以下特性：(1)模块化结构和表面效应；(2)被动靶向和主动靶向；(3)可对微环境或外部刺激作出响应；(4)不同种类纳米颗粒/材料可以引发不同类型的治疗[5]。这使得生物医学纳米颗粒/材料作为显像剂可同时被多种方式检测，获取更丰富的分子信息，实现精确诊断。此外，纳米颗粒/材料的功能还可通过加入各种靶向配体得到扩展，由此产生的多功能纳米颗粒/材料可同时进行多模态成像和靶向治疗，称之为"纳米诊疗"(nanotheranostics)[6]。
生物医学纳米颗粒以其独特的物化特性、模块化结构和可功能化特点而得以不断开发和应用。究其本质，纳米颗粒/材料运用于临床医学离不开疾病的预防、诊断和治疗几方面，同时为了降低多种检查与治疗手段积累的毒副作用，寄希望于设计合成多功能纳米颗粒/材料实现诊疗一体化的目的。目前，纳米颗粒/水平分子成像和纳米颗粒/材料治疗及诊疗一体化的应用主要包含以下几个方面。
按照传统医学影像学检查划分方式，分子成像主要包括正电子发射断层成像(positron emission tomography, PET)、单光子发射计算机断层成像(single-photon emission computed tomography, SPECT)和光学成像。随着纳米显像剂的蓬勃发展，MRI、CT和超声检查也逐渐应用于分子成像技术。其中：超顺磁性氧化铁纳米颗粒的出现直接促使MRI进入分子成像时代[7]；CT分子显像剂经历了纳米碘化显像剂、金(Au)纳米颗粒显像剂，直至目前正在研发的镧基、钽基、铋基或钨基纳米颗粒显像剂几个阶段[7]；放射性核素-纳米颗粒/材料组合在PET和SPECT临床前研究和临床实践中前景巨大，特别是在肿瘤成像方面，带有快速衰减放射标记的小体积、可快速清除的纳米颗粒/材料是肿瘤成像的理想材料之一[8,9]；在光学成像中，荧光纳米颗粒、表面增强拉曼散射纳米粒子(surface enhanced Raman scattering nanoparticles, SERS-NPs)和量子点(各种荧光半导体纳米粒子)等具备良好的光学特性，在癌症成像与治疗中具有较高应用价值[8,10,11]。
多模态成像可通过从每种成像模式中获取互补信息来提高诊断的准确性，克服单个成像模式的固有缺陷。有学者尝试运用已经成型的纳米颗粒/材料稍加修饰(主要为功能分子偶联)后进行多模态成像，并取得了一定成果[11,12,13,14]。其中，磁性Fe3O4纳米颗粒是该领域运用最成功的纳米材料之一[12]，如Fe3O4纳米颗粒与光学或放射性同位素组装后用于MRI/光学成像或MRI/核成像，或通过形成核/壳Fe3O4/Au纳米颗粒用于靶向MRI/光声双模成像以及增强对比效果等[13,14]。此外，有研究显示Gd2O3纳米颗粒可用于MRI/CT成像以及MRI/荧光成像[15,16]，镧基-上转换纳米颗粒可用于MRI/光学成像[17]等。但就目前动物模型实验结果分析，多模态成像纳米颗粒/材料主要处于探索阶段，仍需要大量基础实验论证其有效性和可行性。
由于纳米颗粒/材料具有循环时间长和靶向能力高的特性，通过在纳米颗粒/材料表面偶联治疗药物或利用其本身固有治疗属性，可将其开发成纳米药物制剂或递送载体。此类多功能纳米颗粒/材料可提高给药的特异性，减少游离药物非特异性分布等全身毒副作用，同时可通过分子成像技术无创测量药代动力学和评估治疗效果[18,19]。其中，在肿瘤诊断和治疗中，多功能纳米颗粒/材料大放异彩，可同时完成肿瘤微环境成像和图像引导治疗的双重功效[18,20]。此外，纳米颗粒/材料还开发出不同种类的纳米递送载体系统，极具代表性的有二氧化硅/介孔二氧化硅、磁性纳米颗粒/材料、脂质体系统、生物可降解聚合物-纳米颗粒/材料组合等[21]。多功能纳米颗粒/材料经过纳米材料合成、聚合物加工、功能化和涂层组装等部分或全部工序后，在新兴医学领域如多模态成像、药物递送和图像引导治疗中显示出了巨大的应用前景[22,23]。
"诊疗"通常指图像引导治疗，或指集诊断和治疗一体化的药物制剂。而"纳米诊疗"则是指将纳米技术应用到诊疗中。目前，纳米诊疗一体化应用于生物体主要有两种方法：第一种是利用纳米颗粒/材料的固有属性进行治疗，如磁感应热疗、光热治疗和光动力疗法等；第二种方法是将纳米颗粒/材料作为运载工具递送治疗药物，如纳米基因治疗、纳米放射治疗和纳米化学治疗等[24]。此外，纳米颗粒/材料还可集多种治疗方法于一个纳米诊疗平台，实现联合治疗、增效治疗。如经过组装后的Fe3O4/Au /氧化石墨烯纳米颗粒可用于MRI/CT双模成像以及光热治疗[25]，核/壳MnS/Bi2S3纳米颗粒可协同放疗和光热疗法实现增效治疗[26]，多重刺激-响应型纳米载体可联合递送不同功能的小分子干扰RNA或其他形式的治疗药物[27,28]等。目前，纳米诊疗一体化最主要的医学应用以及突破性进展体现在肿瘤领域，该技术可实现精准和个体化治疗，对肿瘤的异质性进行无创和实时评估，提供了新的诊治思路。
纳米颗粒在免疫治疗领域也展现出了优越的应用价值，可作为佐剂或载体应用于疫苗研发与临床治疗中。将纳米颗粒/材料与抗原等生物制剂组装后应用，可模拟还原抗原与宿主细胞的相互作用，诱导有效免疫应答发生以及维持免疫记忆[29,30]。其中，纳米肿瘤疫苗[31]、纳米靶向免疫细胞[32]和纳米光热免疫[33]等新兴纳米免疫疗法在实体瘤治疗领域中潜力巨大，为肿瘤治疗提供了新的思路。此外，还有学者发现纳米颗粒/材料也适合作为一个平台，促使肿瘤微环境中的两个或多个相关免疫成分发生特异性相互作用，并可与多个免疫伴侣结合以诱导免疫反应产生，如多价双特异性纳米生物共轭物接合剂(mBiNE)[34]、经修饰后的腺病毒5(Ad5)载体[35]等。但大部分纳米免疫制剂早期临床试验结果并不理想，这可能与机体免疫系统以及肿瘤微环境的复杂性有关[31]。总之，靶向纳米免疫制剂具备可激活免疫细胞、维持免疫记忆、预防肿瘤复发以及准确定位远处转移灶等优势，在肿瘤治疗中潜力巨大，但准确评估其生物学性能仍是极大的挑战[36]。
诚然，进入21世纪以来，纳米分子/水平成像和纳米颗粒/材料诊疗一体化平台以其独特的优越性依旧蓬勃发展，但由于其复杂的"结构-功能"关系，进入临床实践的纳米药物数量要比基于小分子的药物少得多，纳米诊疗剂转化于临床实践困难重重，主要存在以下几个亟待解决的问题。
纳米颗粒/材料基本由无机材料、有机材料及复合材料发展而来，骨架主体多由Fe、Au、碳基、聚合物等组成，其内核、表面修饰、组装涂层、载药的多样化使得进入机体后面临不易降解、代谢等诸多问题。有研究表明，纳米诊疗剂通过静脉注入人体后，常常在肝脏与肾脏中蓄积无法进一步代谢，有大约60%的纳米药物是由于药物性肝损伤而无法通过生物安全性评价[37]，难以进入临床实践。此外，部分纳米颗粒/材料具备潜在的免疫原性，可能导致与诊疗目的无关的免疫应答和免疫损伤。同时，纳米颗粒/材料一些临床治疗功能或可造成机体的理化损伤(如纳米光热疗法对正常组织的损伤等)，以及纳米颗粒/材料在肝、肾、肺、脾、骨骼等位置的长期蓄积可能产生长期毒性反应或潜在致瘤效应等[38]。为此，有学者尝试在纳米材料表面涂层，或直接开发无毒安全性材料，或应用生物大分子，如聚合物肽、酶、纤维连接蛋白和葡聚糖衍生物等[38]，寄希望于改善纳米颗粒/材料的亲水性和潜在生物毒性，以通过生物安全性评价。
纳米颗粒/材料功能的实现须能到达靶区并基本足够的浓度，但粒径较大的颗粒/材料无法避免单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte system, MPS)的吞噬清除，同时生物学屏障的阻碍效应也会使其靶向性和靶区的积累剂量不足以达到预期的诊疗目的。针对此问题，常采用MPS-细胞阻断策略，如使用抗红细胞抗体预处理小鼠模型(血细胞比容降低约5%)后，可在一定程度上增加血液循环中纳米颗粒/材料剂量以及减少脱靶量[39,40]。但此策略也可能改变纳米颗粒/材料的生物分布模式，其或可重新定向难以靶向的组织，也可能增加纳米颗粒/材料蓄积器官组织(例如肝脏)的毒性风险[41]，因此，仍需大量研究进行论证。此外，最近研究发现，酶介导的肿瘤细胞前药激活策略[42]以及超分子共轭细胞偶联(细胞-细胞或细胞-纳米颗粒/材料系统)策略等可能成为提高纳米颗粒/材料肿瘤靶向性的潜力研究方向。总之，运用多种策略对纳米制剂进行优化设计，可提高其靶向性和靶区累积量，以满足不同的医疗需求。
多功能纳米颗粒/材料"诊"与"治"之间需要进行协调。何时以诊断功能为主，何时以治疗功能为主，应依照临床适用性进行合理规划设计。同时，多功能纳米颗粒/材料还需要解决两种及以上功能间可能存在的竞争抑制、相互影响以及后续可能出现的功能匹配、时间匹配、剂量匹配、设备匹配等一系列问题。此外，部分纳米颗粒/材料过于注重开发其多功能性，忽视了大部分药物仅完美解决一个临床问题(只针对预防、诊断或治疗)即可，牺牲一部分纳米功能成就临床实践是可以被接受的，如经典的白蛋白紫杉醇[24]。总之，设计符合临床适用性的诊疗一体化纳米制剂难度颇大，应注重完善纳米药物的后续循证医学研究，设计满足临床需求的实用纳米诊疗剂。
近20年来，纳米医学一直聚焦于开发新的纳米颗粒/材料，致力于扩大纳米颗粒/材料的应用领域，对其生物学输送模式分子机制和生理、毒理学等基础研究相对薄弱，致使通过临床前试验的纳米药物在临床试验中未达到预期效果，进入临床之路举步维艰。如通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect, EPR)并不能完全解释纳米颗粒/材料穿过血管内皮的分子机制，多达97%的纳米颗粒/材料可能是通过内皮细胞的主动转运过程进入实体瘤内[43]，具体的机制也亟待探索。因此，纳米制剂需要多学科、多中心合作，实现信息共享，并应用大型动物(特别是非人类灵长类动物)进行长期大量试验，完善生理学、毒理学等基础学科研究，寄希望于借此填补纳米颗粒/材料生物输送模式机制中的空白，以期攻克现有多功能纳米颗粒/材料的一系列关键机制难题。
目前，研发与合成纳米制剂的过程基本以化学家和材料学家为主导，医学专家参与甚少。由于主力研发学者医学知识掌握不多，临床工作者又对纳米颗粒/材料性质了解不透彻，导致制备的部分多功能体系只能实现纳米多功能性，无法实现临床应用多功能性。因此，在研究过程中，提倡医学专家全程参与，明确提出临床需求，确立研究目标后，再由工科学者开展研究。否则，多功能纳米颗粒/材料设计的再完美，其临床应用价值亦有限。
近年来，纳米颗粒/材料的一系列重要生化性质和新功能逐渐被破译发现，如易穿透生物屏障在体内转运、易吸附血液蛋白形成蛋白冠、易跨越胞膜进入胞内发挥功能等。这些优越的性能成为临床诊断治疗创新方法学的重大理论基础，特别是在肿瘤领域，纳米结构有希望高效靶向调控肿瘤微环境，集肿瘤微环境成像与介导治疗一体化，真正实现智能治疗、无创治疗。但多功能纳米颗粒/材料复杂的结构-功能关系致使由纳米多功能性转化为临床多功能性困难重重，寄希望借此文展示多功能纳米颗粒/材料的现状与挑战，以期更多的纳米研究人员特别是基础研究专家的参与共同攻克各种难题，促使更多的纳米颗粒/材料实现临床转化，满足不同的医学需求。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
