对比个体化改良与常规方案治疗肢体长骨骨巨细胞瘤(GCTB)的临床效果，评估个体化改良方案的可行性。
回顾性研究。纳入2005年1月—2017年12月内蒙古医科大学第二附属医院和天津医院两个骨肿瘤中心178例手术治疗的四肢长骨GCTB患者的临床资料，男95例、女83例，年龄8～75(35.7±11.7)岁。178例中，2005年1月—2011年12月70例患者设为常规组，其中男39例、女31例，年龄8～68岁，55例采用病灶内常规刮除加骨水泥、异体骨或自体骨填充，15例瘤段切除人工假体重建术；2012年1月—2017年12月108例患者设为改良组，其中男56例、女52例，年龄16～75岁，根据肿瘤发生的部位、Campanacci分级、病理骨折与否，采用95例改进的病灶内磨削术加骨水泥和或异体骨或自体骨填充，13例瘤段切除人工假体(膝关节为改进假体)重建等个体化改良方案。观察并对比两组术后并发症情况、术后复发转移情况及5年累积无复发生存率；末次随访时采用国际骨与软组织肿瘤协会(MSTS)评分标准比较术后两组患者肢体功能。
178例患者均顺利完成手术。两组基线资料比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)。所有患者术后随访24～117(56.9±26.1)个月。(1)术后有15例患者出现并发症，常规组11例(15.7%，11/70)、改良组4例(3.7%，4/108)，常规组患者并发症发生率明显高于改良组，主要发生于瘤段切除关节重建患者，差异有统计学意义(χ2＝7.939，P<0.05)。(2)178例患者中，24例(13.5%)复发。常规组和改良组术后总体复发率分别为22.9%(16/70)和7.4%(8/108)，差异有统计学意义(χ2＝8.691, P<0.05)。常规组中病灶内常规刮除术患者的复发率为27.3%(15/55)，改良组中病灶内扩大刮除术患者的复发率为7.4%(7/95)，差异有统计学意义(χ2＝11.027，P<0.05)；两组瘤段切除重建术患者分别有1例复发，差异无统计学意义(P>0.05)。患者的总复发率13.5%(24/178)，其中桡骨远端和股骨近端复发5例(5/12)。178例患者5年总体累积无复发生存率为90.8%，其中常规组78.5%、改良组91.2%，两组比较差异有统计学意义(χ2＝5.923, P<0.05)。(3)178例患者术后肢体功能MSTS评分为(28.7±2.3)分，常规组和改良组分别为(27.61±3.13)分和(29.33±1.29)分，两组差异有统计学意义(t＝4.365, P<0.01)。两组患者中病灶内刮除的术后MSTS评分均较瘤段切除关节重建术高，差异均有统计学意义(t＝5.620、2.177，P值均<0.05)。
采用个体化改良方案治疗后GCTB复发率较低，且患者肢体功能佳，瘤段切除联合改良假体重建可以改善肢体功能、降低术后并发症。
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骨巨细胞瘤(giant cell tumour of bone，GCTB)是临床上常见的原发性骨肿瘤，多见于青壮年四肢长骨干骺端，发生于膝关节周围的病例占全身GCTB的60%～70%[1,2,3,4]。溶骨性骨破坏是GCTB显著的临床特征，溶骨灶可引起局部疼痛并可能导致病理性骨折，严重影响患者的生活质量，且偶有远处转移和恶变。手术是GCTB的首选治疗方法，包括广泛切除和病灶内刮除(用或不用辅助治疗)两种，其中最常用是后者。广泛切除虽然可降低GCTB复发率，但会增加手术难度、致残率和并发症[4,5,6]，同时，存在年轻患者使用的人工假体寿命和翻修问题。切刮术是在彻底清除肿瘤的前提下，尽可能保留自身关节、恢复肢体功能，通过各种方法处理，理论上使病灶内肿瘤边缘无瘤复发率最低、关节功能好；但是，实际其局部复发率高达12%～65%[7,8,9]，且复发后更加难以治疗，还可能发生转移。因此，GCTB治疗过程中手术方式与治疗策略选择不恰当，会严重影响临床预后及功能，导致远期疗效不理想[10]，是目前讨论和争议最多的骨肿瘤之一。
研究表明，Campanacci影像学分级是GCTB局部复发的危险因素之一[4,11,12,13,14]。目前，临床手术方案的选择主要依据Campanacci等[11]基于X线显示的骨皮质破坏程度提出的影像学分级。有研究结果显示，病灶切刮术治疗Ⅰ～Ⅱ级GCTB患者的局部复发率明显低于Ⅲ级的患者[3,9]，所以，对于Ⅲ级GCTB，临床倾向于采取积极的瘤段切除关节重建手术治疗。由于不同部位、不同膨胀程度和骨破坏的Ⅱ级GCTB，伴有骨外累及的Ⅲ级GCTB病灶内骨破坏程度差异很大，因此，Campanacci分级系统对指导手术方案的选择仍存在较大的局限性。基于这些问题，从2012年开始，我们针对不同部位的GCTB采用个体化改良方案[15]，以Campanacci分级为参考，主要根据受累骨骨破坏程度(横截面骨破坏所占比例)以及病变部位，采取不同的手术方式，将常规刮除术改进为刮除磨削术；同时，对少数股骨远端GCTB无法实施病灶清除、需要瘤段切除假体重建的患者，采用胡永成教授设计改进的股骨远端专用GCTB假体(专利号：CN201720977391.1)，解决了原恶性肿瘤假体因设计缺陷出现高并发症的问题，极大改善了患者术后膝关节功能。
本研究通过回顾性分析不同时期与不同方案治疗的初发四肢长骨GCTB患者的临床资料，比较常规刮除术与改进的刮除磨削术、传统瘤段切除术与改进瘤段切除假体重建的疗效，探讨个体化改良方案的可行性，为GCTB的临床治疗提供参考。
纳入标准：(1)经病理学确诊的原发性四肢长骨GCTB患者；(2)首次手术治疗；(3)随访资料完整，且随访时间≥24个月。排除标准：(1)原发/继发的恶性GCTB患者；(2)在外院治疗后局部复发或并发症等转入我院的患者。
回顾性研究。纳入2005年1月—2017年12月内蒙古医科大学第二附属医院和天津医院两个骨肿瘤中心178例手术治疗的四肢长骨GCTB患者的临床资料，男95例、女83例，年龄8～75(35.7±11.7)岁。其中2005年1月—2011年12月70例患者设为常规组，男39例、女31例，年龄8～68岁，采用病灶内常规刮除加骨水泥、异体骨或自体骨填充，以及瘤段切除人工假体重建；2012年1月—2017年12月108例设为改良组，其中男56例、女52例，年龄16～75岁，根据肿瘤发生的部位、Campanacci分级、病理骨折与否，采用改进的病灶内磨削术加骨水泥和/或异体骨或自体骨填充，以及瘤段切除人工假体(膝关节为改进假体)重建等个性化方案。肢体病变部位分布及手术方式见表1。研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，患者均签署知情同意书。
178例骨巨细胞瘤患者的肢体病变部位及手术方式(例)
178例骨巨细胞瘤患者的肢体病变部位及手术方式(例)
| 病变部位 | 常规组 | 改良组 | ||
|---|---|---|---|---|
| 刮除 | 切除重建 | 刮除 | 切除重建 | |
| 肱骨近端 | 5 | 4 | 8 | |
| 肱骨远端 | 1 | 1 | ||
| 尺骨近端 | 1 | |||
| 尺骨远端 | 1a | |||
| 桡骨远端 | 7 | 6 | 2 | |
| 股骨近端 | 5 | 9 | 2 | |
| 股骨远端 | 19 | 7 | 40 | 4 |
| 胫骨近端 | 15 | 1 | 28 | 1 |
| 胫骨远端 | 4 | 2 | ||
| 腓骨近端 | 2a | 3a | ||
注：a为切除，不做重建
(1)病灶内常规刮除术：于肿瘤侵犯菲薄处扩大开窗充分显露，用刮匙刮除肉眼可见肿瘤组织，生理盐水冲洗后使用辅助措施(如热灭活、高频电刀、高速磨钻、3%过氧化氢溶液、无水酒精)进一步灭活瘤腔。瘤腔采用自体植骨、异体骨植骨、异体骨加骨水泥和骨水泥填充，钢板螺钉内固定，个别行外固定。(2)瘤段切除人工假体重建：肿瘤的切除边界在肿瘤的囊外，包括肿瘤外软组织1 cm，骨骼2～3 cm，达到安全切除的边界。行瘤段切除后用传统的肿瘤型人工关节假体重建关节。
以Campanacci分级为参考，主要依据受累骨横截面骨破坏的比例，采用个体化治疗方案(图1)。
(1)病灶内改进扩大刮除术(病灶内磨削术)：首先行常规刮除术，然后用脉冲式冲洗枪反复冲洗，最后用不同直径的球形旋转锉磨削瘤壳壁，彻底去除腔壁蜂窝状骨嵴和陷窝样侵蚀。确定刮除范围达到要求后用脉冲式冲洗枪反复冲洗瘤腔及手术区域，避免种植[16]。瘤腔填充和固定采用常规方法。(2)瘤段切除重建术：使用胡永成教授设计的GCTB膝关节假体(专利号：CN201720977391.1),于膝关节周围GCTB瘤段切除后行膝关节重建。
所有行瘤段切除假体置换的患者术后常规静脉使用抗生素至拔除引流管后1 d，病灶刮除术引流管视瘤腔填充材料及伤口引流情况于术后第2～10天拔除，同时口服消炎镇痛药。
所有患者于术后3、6、12、18、24个月随访，之后每年随访1次。随访内容包括查体、影像学检查(观察内固定有无松动、断裂以及复发)。部分依从性较差的患者采用电话或微信随访，询问患者有无手术部位疼痛、肿胀，有无继续治疗及肢体功能情况。
(1)观察并发症情况：包括感染、异体骨排异反应、关节强直、膝关节退行性变、大段异体骨吸收、迟发性感染、肿瘤假体感染、松动、断裂及周围骨折等。(2)患者复发转移情况及5年无复发累积生存率。比较不同术式、瘤腔不同填充材料和不同部位的复发率。肿瘤结果(复发和转移)：对于刮除植骨术患者，术后X线片主要观察有无骨质破坏、吸收，如果出现溶骨性破坏，需要进一步行CT及MR检查，并动态随访观察；对于瘤段切除重建患者，术后X线主要观察假体有无松动、断裂，假体周围有无软组织肿块出现。这些影像表现结合出现肿瘤相关症状(异常疼痛和肿胀)确诊为肿瘤复发。术后每半年复查肺部CT观察有无转移。(3)比较术后常规组和改良组患者肢体功能。末次随访时，采用国际骨与软组织肿瘤协会(Musculoskeletal Tumor Society, MSTS)评分标准[17]对肢体功能进行评价。
应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。服从正态分布的计量资料用
±s表示，组间比较采用t检验；分类资料采用χ2检验和Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法计算生存率，采用log-rank检验进行生存分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
两组患者基线资料比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)，见表2。
两组骨巨细胞瘤患者基线资料比较
两组骨巨细胞瘤患者基线资料比较
| 基线资料 | 常规组 | 改良组 | 统计值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | 70 | 108 | |||
年龄(岁， ±s) | 34.8±12.6 | 36.3±11.2 | t＝0.816 | >0.05 | |
| 性别(例) | |||||
| 男 | 39 | 56 | χ2＝0.255 | >0.05 | |
| 女 | 31 | 52 | |||
| Campanacci分级(例) | |||||
| Ⅰ | 7 | 7 | |||
| Ⅱ | 42 | 58 | χ2＝2.106 | >0.05 | |
| Ⅲ | 21 | 43 | |||
| 病理性骨折(例) | 9 | 16 | χ2＝0.135 | >0.05 | |
178例患者均顺利完成手术。采用病灶内刮除术150例(常规组55、改良组95例)，其中术后瘤腔填充骨水泥26例，骨水泥复合异体骨13例，植骨111例(自体植骨31例、异体骨植骨80例)，应用钢板螺钉内固定106例、外固定6例；采用瘤段切除人工假体重建术22例(常规组13例、改良组9例)，其中4例采用改进假体；单纯瘤段切除术6例(常规组2例、改良组4例)。
178例患者中有15例出现术后并发症，常规组11例(15.7%，11/70)、改良组4例(3.7%，4/108)。常规组并发症发生率明显高于改良组，主要发生于瘤段切除关节重建患者，差异有统计学意义(χ2＝7.939，P<0.05)。见表3。
两组骨巨细胞瘤患者分别采用病灶刮除和病灶切除重建的术后复发、并发症、MSTS评分的比较
两组骨巨细胞瘤患者分别采用病灶刮除和病灶切除重建的术后复发、并发症、MSTS评分的比较
| 组别 | 例数 | 并发症(例) | 复发(例) | MSTS评分(分， ±s) | |
|---|---|---|---|---|---|
| 常规组 | |||||
| 病灶刮除 | 55 | 6 | 15 | 28.53±2.52 | |
| 切除重建 | 15 | 5 | 1 | 24.27±2.91 | |
| 统计值 | χ2＝2.942 | χ2＝1.790 | t＝5.620 | ||
| P值 | >0.05 | >0.05 | <0.01 | ||
| 改良组 | |||||
| 病灶刮除 | 95 | 3 | 7 | 29.43±1.23 | |
| 切除重建 | 13 | 1 | 1 | 28.62±1.56 | |
| 统计值 | t＝2.177 | ||||
| P值 | 0.406a | 1.000a | <0.05 | ||
注：MSTS为国际骨与软组织肿瘤协会；a为Fisher确切概率法
常规组：病灶内刮除术后出现并发症6例(10.9%，6/55)，其中1例术后关节强直、2例膝关节退行性变疼痛、2例异体骨植入排异反应(1例合并感染者清创后骨水泥填充，1例桡骨远端GCTB刮除植骨术后恶变截肢)；瘤段切除关节重建术后并发症5例(5/13)，2例股骨远端GCTB因迟发性感染并假体周围骨折选择截肢、1例术后半年假体感染经抗炎治疗好转、2例膝关节活动时疼痛，扶拐行走。
改良组：病灶内刮除术后并发症3例(3.2%，3/95)，其中2例发生异体骨植入轻度排异反应、1例桡骨远端GCTB刮除植骨术后肺转移；1例(1/9)桡骨远端GCTB行瘤段切除自体腓骨移植术后发生腕关节畸形退行性变。
术后患者随访24～117(56.9±26.1)个月。随访截止时间2018年12月。178例患者中，24例(13.5%)复发，复发时间为10～38(22.5±7.5)个月，其中男15例、女9例，改良组桡骨远端GCTB术后1例肺转移。常规组复发16例(22.9%，16/70)、改良组8例(7.4%，8/108)，差异有统计学意义(χ2＝8.691，P<0.05)。
组内不同术式复发率比较：常规组中病灶刮除和瘤段切除术后复发率分别为27.3%(15/55)和1/15(1例肱骨近端复发)，改良组分别为7.4%(7/95)和1/13(1例股骨近端复发)，差异均无统计学意义(P值均>0.05)。两组病灶刮除术复发率比较，差异有统计学意义(χ2＝11.027，P<0.01)；瘤段切除重建术后比较，差异无统计学意义(P＝1.000)。见表3。
病灶刮除术中不同填充材料复发率比较：骨水泥填充患者复发1例(1/26，4.0%)，植骨患者复发22例(22/111，19.8%)，差异无统计学意义(χ2＝2.789，P>0.05)。
GCTB总复发率为13.5%(24/178)，其中桡骨远端和股骨近端复发5例(5/12)。上肢复发8例(8/36，22.2%)，下肢复发16例(16/142，11.3%)，差异无有统计学意义(χ2＝2.133, P>0.05)。
本组178例患者5年总体无复发累积生存率为90.8%，其中常规组为78.5%、改良组为91.2%，两组比较差异有统计学意义(χ2＝5.923，P<0.05)。见图2。
末次随访时，178例患者肢体功能MSTS评分为(28.7±2.3)分。常规组和改良组MSTS评分分别为(27.61±3.13)分和(29.33±1.29)分，差异有统计学意义(t＝4.365, P<0.01)。两组术后病灶内刮除患者的MSTS评分均较瘤段切除关节重建患者高，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表3。典型病例见图3、图4。
早期的报道中，单纯病灶内刮除术后肿瘤的复发率高达45%～65%；随着外科技术的进步和各种辅助处理手段的应用，一定程度上降低了GCTB术后复发率[5,7,8,9,18,19,20]。这些辅助处理手段是在刮除肿瘤组织的基础上，应用化学或物理措施处理瘤腔壁，扩大病变刮除的边缘，辅以热、冷冻和/或化学辅助治疗，进一步扩大杀伤肿瘤区域，起到了降低复发率的作用，但其复发率的准确数据仍难以确定[18,21,22]。Balke等[5]报道的病灶内刮除术后辅以高速磨钻和过氧化氢溶液处理瘤腔并骨水泥填充治疗GCTB，术后肿瘤复发率为12%。本研究结果显示，常规组病例术后复发率达27.3%，可能与早期只单纯刮除肿瘤细胞不彻底有关：由于GCTB肿瘤的壳壁呈蜂窝状，常规刮除无法有效清除隐藏于骨壁的微小蜂巢状凹陷内的瘤细胞，从而造成复发。目前，绝大多数骨肿瘤治疗中心应用的多为脊柱专用磨钻，其磨头直径小，难以彻底磨削整个瘤腔。因此，从2012年开始，我们在常规刮除术后，采用不同直径的球形旋转锉磨削瘤壳壁，可以彻底去除腔壁蜂窝状骨嵴和陷窝样侵蚀，且磨削后病灶边缘光滑。本研究结果显示，改良组病灶内扩大刮除术患者复发率降至7.4%。
文献报道GCTB行瘤段切除术可以有效地降低局部复发率[23,24,25,26,27,28]。本研究中常规组内刮除和切除术后复发率分别为27.3%和6.7%，两种术式比较差异无统计学意义，可能与例数较少有关；改良组内刮除和切除术后复发率分别为7.4%和7.7%。针对股骨近端和桡骨远端GCTB患者，理论上GCTB是破骨细胞引起的溶骨性骨破坏，瘤段切除后不应该复发，本研究中，1例肱骨近端、1例股骨近端GCTB患者，术后在假体周围出现气球样复发肿瘤，可能与肿瘤的生物学行为有关。通过不同部位比较，桡骨远端和股骨近端行病灶内刮除术后复发明显高于其他部位，且桡骨远端GCTB刮除术后出现1例肺转移和1例恶变截肢。
对于GCTB患者，理想的外科手术应该达到肿瘤局部控制且术后肢体功能良好的目标。病灶内刮除术对关节及周围软组织破坏较小，患者术后功能佳。本研究中，采用常规刮除和改进的刮除磨削术治疗后，患者肢体功能均较好，MSTS评分分别为(28.53±2.52)和(29.43±1.23)分。瘤段切除尽管能使局部复发率降低0%～16%[5,6]，但由于大多数GCTB病灶位于关节附近，术后肢体功能势必受影响，且GCTB好发年龄为20～40岁，多数患者行人工关节置换术后需要再次进行翻修手术。Camnasio等[29]采用人工关节假体置换术治疗154例四肢长骨转移癌患者，术后患者髋关节、膝关节和肩关节功能的优良率分别为73.8%、50%和30.6%。Teunis等[30]关于肱骨近端肿瘤切除重建术效果的系统综述中报道，人工肩关节假体重建术后上肢功能(MSTS功能评分指数)为61%～77%。Lozano-Calderón和Chen[31]报道了14例人工假体置换的患者术后MSTS功能评分指数为77%。在本研究中，常规组患者行瘤段切除人工关节假体置换术后，出现了感染、假体松动、骨折等并发症，2例行截肢术，肢体功能MSTS评分明显低于病灶内刮除术患者，可能因为这类膝关节假体的设计主要适用于恶性肿瘤，由于切除骨质多，因此发生并发症的概率大。后期改良组减少了上肢瘤段切除假体置换术，且对股瘤段切除假体置换的患者应用胡永成教授设计改良的专用GCTB假体进行重建；改进后的股骨远端假体，因切除骨质少而增加骨骼保存量，以及采用骨小梁结构设计等，使得术后关节功能有所改善，MSTS评分提高到(28.00±1.50)分，但其远期疗效尚需进一步观察。
GCTB手术方式的选择主要是在关节功能和术后复发率之间权衡。瘤段切除术后关节重建结果多不令人满意，患者关节功能远不如病灶内刮除。一直以来，对于四肢GCTB治疗方式主要根据Campanacci分级、骨破坏程度、病理性骨折等选择刮除或切除，特别是Campanacci Ⅲ级的GCTB患者多选择切除术。本研究中根据不同部位、受累骨横截面骨破坏所占比例，以及复发率较高部位等对GCTB患者选择个体化手术方式，旨在尽可能降低患者术后复发的同时改善患者术后的关节功能。本研究的结果显示，采用个性化改良方案治疗的患者5年无复发累积生存率为91.2%，明显高于常规组的78.5%。对于肱骨近端GCTB患者，虽然瘤段切除可以有效抑制肿瘤复发，但术后肩袖附着点遭到破坏、肩袖的重建效果较差，患者术后肩关节功能仍然较差，无法满足日常生活要求，尤其是外展功能受限，使得患者术后的生活质量进一步下降[32]。Lackman等[33]报道肱骨近端CampanacciⅢ级的GCTB患者术后平均MSTS评分26.1分。因此，我们推荐肱骨近端GCTB患者行扩大刮除术；对于桡骨远端和股骨近端有高复发倾向的患者，部分CampanacciⅡ级也可考虑采用瘤段切除[34,35]；膝关节周围GCTB尽可能选择病灶内刮除术[36]，填充材料的选择应考虑患者的年龄因素。
本研究尚存在以下不足：(1)虽为两个中心回顾性研究，但样本量相对较少，仍需联合多个中心进行前瞻性研究。(2)改良组患者随访时间短，如关节退行性变、假体使用寿命等可能对研究结果有一定影响。(3)由于治疗时期不同以及样本量原因，未对两个中心的病例进行独立对比分析。
综上所述，在肢体GCTB外科治疗中，采用改进的病灶内刮除磨削术后GCTB复发率较低，且患者功能佳，行瘤段切除联合改良假体重建可以改善关节功能及降低术后并发症。对于不同部位、不同分级的肢体GCTB应采用个体化方案选择手术方式。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
